丁基膠塞的特點(diǎn)、問(wèn)題及使用注意事項(xiàng)

發(fā)布時(shí)間：2014-09-19 點(diǎn)擊次數(shù)：4687次

丁基膠塞的特點(diǎn)、問(wèn)題及使用注意事項(xiàng)

丁基膠塞氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內(nèi)在潔凈度高，很快取代了天然橡膠生產(chǎn)藥用瓶塞。日本1957年開(kāi)始生產(chǎn)丁基藥用瓶塞，到1965年就實(shí)現(xiàn)了藥用瓶塞丁基化，歐美各經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家也均于20世紀(jì)70年代初實(shí)行了藥用橡膠瓶塞丁基化。如今，世界上90％的醫(yī)藥包裝用橡膠瓶塞是以丁基橡膠為基材生產(chǎn)的。
1．丁基膠塞的特性和優(yōu)點(diǎn)丁基橡膠是由異丁烯和少量異戊二烯(<3％)在超低溫(一95℃)條件下聚合而成的合成橡膠，其特有的化學(xué)穩(wěn)定性、優(yōu)良的密封性保證了藥品質(zhì)量，提高了用藥安全性，還減少了天然膠塞生產(chǎn)所需的燙蠟工序、墊加絳綸膜工序。丁基膠塞在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)水平、使用性能、產(chǎn)品質(zhì)量等方面大大優(yōu)于天然膠塞。鹵化丁基橡膠是在丁基橡膠分子結(jié)構(gòu)中引入了活潑的鹵素原子，同時(shí)保存了異戊二烯雙鍵，使其不僅具備丁基橡膠的優(yōu)良性能，還減少了抗氧劑的污染，提高了純度，加快了硫化速度，更可實(shí)現(xiàn)無(wú)硫硫化、無(wú)鋅硫化，大大地減少了有害物質(zhì)對(duì)藥物的污染和副作用。鹵化丁基橡膠可分為氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠兩類(lèi)。溴化丁基膠與氯化丁基膠兩者主要的不同在于溴化丁基膠中的c—Br鍵活性比氯化丁基膠中的C—Cl鍵活性大，這就決定了溴化丁基膠具有硫化速率較快、硫化效率較高、硫化程度高、硫化劑用量少、可實(shí)現(xiàn)無(wú)硫無(wú)鋅硫化等特點(diǎn)，從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞更加良好的物理性能和化學(xué)性能，使其具有更低的吸濕性，同時(shí)因其化學(xué)性能指標(biāo)可控制在一個(gè)更好的范圍內(nèi)，如鋅離子≤23 I 2006．10．0o005％(YBB標(biāo)準(zhǔn)≤0．0003％)，不揮發(fā)物每lOOm1．晨取液≤1．Omg(YBB標(biāo)準(zhǔn)為4．Omg)，pH值變化小等，進(jìn)而有力保證了與氨基酸、脂肪乳、血液制品等大輸液產(chǎn)品的相容性，在冷凍干燥制品中應(yīng)用也較好。附表1對(duì)幾種用于瓶塞橡膠材料的特點(diǎn)進(jìn)行了比較介紹。與天然橡膠比，丁基橡膠主要有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

1．1生物安全性好瓶塞所封裝的藥品要進(jìn)入人體內(nèi)，因此，藥用瓶塞應(yīng)無(wú)熱原、無(wú)異常毒性、無(wú)溶血反應(yīng)等，這樣才能保證用藥的安全性。天然橡膠有部分生物蛋白質(zhì)殘留在膠中，蛋白質(zhì)既是活性過(guò)敏性物質(zhì)，也易出現(xiàn)霉菌滋生，對(duì)生物體產(chǎn)生危害。人工加速生霉試驗(yàn)結(jié)果表明，在相同試驗(yàn)條件下，天然橡膠只培養(yǎng)7天就會(huì)出現(xiàn)極為嚴(yán)重的生霉現(xiàn)象，而丁基橡膠培養(yǎng)21天也未見(jiàn)霉菌滋生。此外，天然橡膠需要硫化，在硫化過(guò)程中主要采用硫磺、噻唑類(lèi)促進(jìn)劑、秋蘭姆類(lèi)促進(jìn)劑作為硫化助劑，這些配合劑有可能使皮膚過(guò)敏，造成器官畸形或致癌；硫化時(shí)生成的亞硝胺是一種致癌危險(xiǎn)物；天然橡膠中的煙片橡膠由于采用了煙熏工藝，含有3，4一苯并芘等致癌物也容易致癌。氧化鋅也是天然橡膠的必需活性劑，氧化鋅對(duì)天然橡膠瓶塞的“潔凈度”有影響，特別是對(duì)pH值變化較大的藥液封裝更為不利，大輸液劑封裝中，經(jīng)酸堿處理的瓶塞其小白點(diǎn)明顯增多即起因于此；并且氧化鋅對(duì)某些藥物有敏感性和配伍禁忌問(wèn)題。丁基橡膠可以實(shí)現(xiàn)不用硫磺、促進(jìn)劑硫化，也可不用氧化鋅，使瓶塞無(wú)硫無(wú)鋅。高品質(zhì)瓶塞采用的是鹵化丁基橡膠，以多元胺為硫化劑，其生物安全性更好。

1．2氣密性和吸水性優(yōu)經(jīng)瓶塞封裝后的藥物，在貯存過(guò)程中氣體和水蒸汽的滲入極為有害，它是造成藥物發(fā)霉變質(zhì)的重要原因。丁基橡膠的氣透系數(shù)是天然橡膠的1／20，有較天然橡膠更優(yōu)異的氣密性。此外，瓶塞用橡膠及其配合劑在生產(chǎn)及加工過(guò)程中，不可避免地會(huì)殘留一些雜質(zhì)，如天然橡膠的親水性蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等，因此不可避免地造成吸水。丁基橡膠由于分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，結(jié)構(gòu)緊密，且自身的親水雜質(zhì)少，吸水性低，通常僅為天然橡膠的1／4-1／ 3。

1．3 化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)藥用瓶塞多數(shù)直接接觸藥品，在其接觸藥品過(guò)程中不能造成藥物的變化，這就要求瓶塞必須具有很好的化學(xué)穩(wěn)定性。丁基橡膠的不飽和度為0．5％-3％，僅為天然橡膠的1／50，因此丁基橡膠的化學(xué)穩(wěn)定性比天然橡膠要好，相應(yīng)地丁基橡膠瓶塞在接觸藥品過(guò)程中有更好的化學(xué)穩(wěn)定性，更不易與藥品發(fā)生作用而影響藥物的質(zhì)量，可防止藥物降解，同時(shí)避免藥物與橡膠之間的反應(yīng)，且對(duì)外界環(huán)境也有更好的穩(wěn)定性。

1．4潔凈度高且抽提性低

藥用瓶塞應(yīng)有高的潔凈度和低抽提性以保證藥品的純凈。瓶塞在與藥物接觸過(guò)程中，橡膠中的雜質(zhì)及配合劑會(huì)遷移到瓶塞表面或被藥物抽提出來(lái)，污染或破壞藥物，降低藥效。丁基橡膠的潔凈度較天然橡膠高l0倍左右，所含雜質(zhì)是天然橡膠的1／8，配方合劑較少，因此抽提性也較天然橡膠低得多。丁基橡膠瓶塞紫外吸光度(考查有機(jī)物含量)只有天然橡膠的1／11，電導(dǎo)率(考查金__屬離子含量)只有1／48，天然橡膠瓶塞中的可抽提有機(jī)物和金屬離子分別是丁基橡膠的11倍和4．3倍。

1．5抗熱老化性好

瓶塞在藥廠分裝藥品前要經(jīng)過(guò)蒸汽、環(huán)氧乙烷和輻射等的滅菌處理，高溫滅菌處理有時(shí)可能還要反復(fù)處理，因此必須具有良好的抗熱老化性。丁基橡膠的主鏈結(jié)構(gòu)及硫化的交聯(lián)鍵均比天然橡膠的抗熱老化性要好。丁基橡膠使用溫度范圍一般在130℃～160℃ ，最適宜硫化溫度為170℃ ，最高可達(dá)200℃-220℃ ，而天然橡膠使用溫度范圍一般在70℃ 一100℃ ，最適宜硫化溫度140℃ ，超過(guò)160℃便開(kāi)始嚴(yán)重老化。為了提高抗熱老化性，天然橡膠必須加入防老劑，這又大大增加了不安全性。

1．6分裝使用方便

瓶塞應(yīng)具有便于包裝使用，臨床應(yīng)用時(shí)方便簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。丁基橡膠瓶塞可以免去天然橡膠瓶塞在抗生素分裝時(shí)的氯化和封蠟工序，在輸液封裝時(shí)免去加蓋聚酯薄膜的工序，簡(jiǎn)化了分裝工藝。相應(yīng)地丁基橡膠瓶塞配合的鋁蓋為鋁塑復(fù)合蓋，在臨床使用時(shí)極為方便。傳統(tǒng)的天然橡膠瓶塞所配鋁蓋需用輔助器具將鋁蓋劃破，使用極為不便且易劃傷膠塞出現(xiàn)落屑，造成損壞或污染，而丁基橡膠瓶塞的鋁塑復(fù)合蓋只需輕輕開(kāi)啟鋁蓋上的塑蓋，膠塞便露出，方便注射使用。

2．丁基膠塞使用中易發(fā)生的主要質(zhì)量問(wèn)題

2．1藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩(wěn)定。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸，或高溫高壓下滅菌(約121％，40 min)的過(guò)程中膠塞內(nèi)的噴出物與藥液成分相作用。皎塞內(nèi)的噴出物主要成分是原膠中的生膠和低聚物、填料及金屬氧化物中的金屬離子(如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅等)、橡膠助劑、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等，成分相當(dāng)復(fù)雜。對(duì)膠塞與藥品的相容性問(wèn)題曾做了大量的試驗(yàn)，試圖通過(guò)試驗(yàn)篩選出適合該藥物的專用膠塞。

2．2微粒超標(biāo)

不溶性微粒進(jìn)入人體后很容易形成栓子，造成局部血液循環(huán)障礙。據(jù)介紹，按現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)的輸液丁基膠塞能做到95％合格率的不超過(guò)5家企業(yè)，在中藥輸液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品種上合格率不到70％。微粒的產(chǎn)生分為源性微粒和外源性微粒。在技術(shù)上分析，不溶性微粒的產(chǎn)生有幾個(gè)方面：① 在生產(chǎn)過(guò)程。丁基膠塞本身有靜電吸附作用，且吸附力很強(qiáng)，靠一般清洗方法無(wú)法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型與沖切過(guò)程中，膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)，因空氣中的微粒超標(biāo)很易污染成品膠塞。此外，沖切模在切片時(shí)有在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒的情況。在硫化過(guò)程熱脫模時(shí)，硫化模模具所產(chǎn)生的膠絲、膠點(diǎn)及多余的廢邊也會(huì)形成微粒，在高溫(80℃以上)處理過(guò)程中牢固地粘合在膠塞上。② 硅油或硅乳液在高溫滅菌時(shí)釋放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后處理過(guò)程中。膠塞在清洗過(guò)程中有來(lái)自清洗用水、管道及清洗設(shè)備的污染。在干燥時(shí)，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過(guò)高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒，也會(huì)再次污染膠塞。④ 瓶塞之間、瓶塞與清洗設(shè)備之間相互磨擦及膠塞在烘干時(shí)機(jī)器轉(zhuǎn)速過(guò)快都會(huì)產(chǎn)生微粒，而且摩擦?xí)r間和烘干時(shí)間過(guò)長(zhǎng)也會(huì)吸附顆粒，在制劑容器低溫減壓或高壓消毒時(shí)產(chǎn)生的壓力也會(huì)使瓶塞內(nèi)層產(chǎn)生滲出物及不溶性微粒等。⑤ 由包裝物造成的微粒超標(biāo)。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基膠塞質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，自丁基膠瓶塞開(kāi)始批量生產(chǎn)以來(lái)，藥廠和檢驗(yàn)部門(mén)均反映膠塞針刺落屑率時(shí)有嚴(yán)重超標(biāo)。影響穿刺落屑的因素，主要與穿刺針頭、穿刺速率、膠塞厚度、膠塞生產(chǎn)填充劑等密切相關(guān)。要減少穿刺落屑，需要膠塞生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、針頭生產(chǎn)企業(yè)、注射劑使用人員共同努力。

2．4硅油污染

硅化是膠塞生產(chǎn)的后處理工藝，常C—APIT上規(guī)瓶塞后處理均需進(jìn)行硅化，硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅膜，以便膠塞的分裝和壓塞，同時(shí)防止在藥品存貯過(guò)程中發(fā)粘，在運(yùn)輸搬運(yùn)過(guò)程中減少表面摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。但是硅油會(huì)產(chǎn)生以下問(wèn)題：① 藥粉在與膠塞接觸后很容易就會(huì)被硅油給吸附住，這樣一來(lái)就會(huì)形成膠體或藥粉團(tuán)，膠塞接觸面積大，所形成的膠體或藥粉團(tuán)也就多。藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水，所以出現(xiàn)了遇水就產(chǎn)生混濁和藥粉難溶現(xiàn)象。② 輸液產(chǎn)品在經(jīng)過(guò)120℃(1~3h)的高溫滅菌，冷卻到常溫后，會(huì)發(fā)現(xiàn)瓶子上有“掛珠”現(xiàn)象，因?yàn)槟z塞表面的硅油在高溫時(shí)分子熱運(yùn)動(dòng)加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的過(guò)程中，硅油的真實(shí)用量無(wú)法得到準(zhǔn)確控制，而且硅油的涂布均勻性也很難保證，從而導(dǎo)致無(wú)法有效控制硅化效果，只能通過(guò)膠塞的使用來(lái)判斷。在使用過(guò)程中硅化量小的話，會(huì)影響到上述問(wèn)題，硅化量大會(huì)導(dǎo)致跳塞、不溶性微粒增加，同時(shí)也會(huì)影響與藥品的相容性(如藥液混濁)。在保證分裝質(zhì)量的前提下，丁基膠塞表面的殘余硅油含量越小越好，一般控制在5～10微克／平方厘米范圍適宜。目前，各類(lèi)膠塞標(biāo)準(zhǔn)中都未把硅油項(xiàng)目列入其中，但世界第一大藥用橡膠制品公司美國(guó)西氏公司對(duì)其生產(chǎn)的免洗膠塞每批均進(jìn)行硅油測(cè)定，估計(jì)今后此項(xiàng)將成為膠塞的控制指標(biāo)之一。2．5與藥品的配伍相容性問(wèn)題

丁基膠塞配方中各種配合體系的物質(zhì)及其相關(guān)雜質(zhì)與原料藥、輔料、溶劑及其相關(guān)雜質(zhì)在接觸中的相互作用，為丁基膠塞與藥物的相容性。它主要包括兩個(gè)方面：丁基膠塞配方中材料成分的遷移溶出程度，即丁基校塞對(duì)藥物的污染程度，以及丁基膠塞吸附藥物的程度。一般來(lái)說(shuō)，不同的藥物其化學(xué)屬性、比表面積和水分含量不同，即使用同樣配方的丁基膠塞，藥物和丁基膠塞接觸后，因不同藥物對(duì)同一配方丁基膠塞敏感程度不一樣，會(huì)表現(xiàn)出不同的相容性。目前國(guó)內(nèi)__生產(chǎn)的膠塞是否與所包裝藥物相容，研究很少，配方品種也很少，不能滿足很多藥品的包裝要求。反觀西氏公司，生產(chǎn)丁基膠塞就有2oo0多種配方。膠塞要改進(jìn)與藥物的相容性，主要包括以下幾個(gè)方面。① 丁基膠塞配方體系中組分應(yīng)盡可能少，各組分的“溶度參數(shù)” 盡可能接近，膠塞基體內(nèi)的各組分“濃度梯度”小，這樣膠塞基體內(nèi)的組分就很少能遷移至校塞表面或被藥物抽提出來(lái)，從而減少對(duì)藥物的污染。② 必須選擇純度高的填充劑、增塑劑、操作油。丁基膠塞常用填充劑是高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等；增塑劑和操作油常用低分子聚乙烯、石蠟、聚異丁烯、凡士林等。填充劑中Pb“、Ca“、C “、Zn。重金屬含量應(yīng)小于30ppm，填充劑純度要高，填充劑的主要化學(xué)組分所占比例應(yīng)大于99．0％。增塑劑和操作油推薦選擇醫(yī)藥級(jí)別的。③改進(jìn)清洗工藝和硅化程度。藥廠在使用丁基皎塞前進(jìn)行處理時(shí)若溫度過(guò)高，會(huì)使丁基膠塞表面發(fā)粘，變脆，易落屑。而清洗次數(shù)太多，清洗過(guò)程過(guò)于劇烈，則易破壞丁基膠塞表面分子結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生較多膠絲、膠屑。④ 硫化時(shí)應(yīng)選擇優(yōu)異的硫化條件，使其處于最佳硫化狀態(tài)，從而保證丁基膠塞的“阻隔”效果好，減少內(nèi)在遷移物和硫化殘余單體，以免污染藥物。⑤盡量選擇低含量低聚物的鹵化丁基橡膠可改善相容性。有資料表明，熱塑性彈性體和EXPPROTM 將在耐抽提性方面優(yōu)越于現(xiàn)有鹵化丁基橡膠。⑥ 選擇適宜的涂膜膠塞。涂膜膠塞通過(guò)特殊噴涂工藝在丁基膠塞與藥物接觸面附著一層結(jié)合力極強(qiáng)的惰性薄膜材料(如氟化膜、聚對(duì)二甲苯膜)，利用惰性薄膜的阻隔效果來(lái)減少丁基膠塞基體內(nèi)成分的遷移，從而改善相容性。但膜材質(zhì)和噴涂工藝不同，也會(huì)對(duì)藥物相容性有不同影響。

鹵化丁基膠塞如何清洗：一般膠塞廠提供的膠塞應(yīng)該是已經(jīng)被清洗過(guò)的，實(shí)驗(yàn)室在使用前，只需要用注射用水適當(dāng)漂洗。漂洗時(shí)，注意不能加入酸堿等清洗劑。清洗過(guò)程切忌攪拌，盡可能減少膠塞間摩擦。不得用手或認(rèn)為已經(jīng)洗凈的乳膠手套及不潔凈工具直接接觸膠塞。膠塞清洗次數(shù)并非越多越好，應(yīng)通過(guò)對(duì)清洗用水的不斷檢查而摸索。我們采用注射用水溢流漂洗2次，每次10至15min，若是轉(zhuǎn)動(dòng)清洗的轉(zhuǎn)速應(yīng)小于1.0r/min，以防止清洗過(guò)程產(chǎn)生膠粒。另外，盡可能將膠塞清洗之前先去靜電，并在靜態(tài)狀態(tài)下完成漂洗脫干。必要時(shí)可使用0.9%氯化鈉溶液浸泡以除靜電。